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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

世界为什么如此关注中美元首会晤？******

　　(近观中国)世界为什么如此关注中美元首会晤？

　　中新社北京11月15日电 题：世界为什么如此关注中美元首会晤？

　　——专访中国外交学院院长王帆

　　中新社记者 黄钰钦 郭金超 张蔚然

　　当地时间11月14日下午，中国国家主席习近平在印度尼西亚巴厘岛同美国总统拜登举行会晤。中美分别是最大的发展中国家和最大的发达国家，两国间的互动始终备受国际社会关注。

　　在会晤中，习近平指出，要推动中美关系重回健康稳定发展轨道，造福两国，惠及世界。拜登则表示，美中关系如何发展，对未来世界走向至关重要。中新社“近观中国”栏目专访中国外交学院院长王帆，解析此次中美元首会晤的世界性意义。

当地时间11月14日下午，国家主席习近平在印尼巴厘岛同美国总统拜登举行会晤。来源：新华社

　　中美关系任何微小变动都会深刻影响世界

　　中新社记者：人们都说，中美关系是当今世界上最重要的双边关系之一，不仅关乎两国，也关乎全球和平与发展。如何从中美元首面对面会晤受到的全球高度关注来理解这句话？

　　王帆：当今世界正处在大发展大变革大调整时期，世界多极化和经济全球化的深入发展，以及新冠疫情、乌克兰危机的影响，使百年未有之大变局正以前所未有的方式展开。中国是世界上第二大经济体，进入新时代以来，中国的综合国力不断提升。而美国将长期保持具有重大国际影响力的大国地位。中国和美国都是拥有全球影响力的大国，现实的历史背景和两国特殊的国际地位决定了中美关系对于国际社会的重要性。中美关系任何一点微小的变动，都会对世界经济、政治形势产生广泛而深刻的影响。

　　作为世界上最重要的双边关系，中美关系正遭遇前所未有的困难。不仅中美两国，亚太地区乃至整个世界都感受到了与日俱增的巨大压力以及潜在风险。推动中美关系早日重回健康稳定发展的正确轨道，已经成为国际社会越来越强烈的共同心愿，这也是当前国际形势和中美关系现实赋予两国的历史责任。

　　正如习近平主席与拜登总统会晤时所指出，当前中美关系面临的局面不符合两国和两国人民根本利益，也不符合国际社会期待。中美双方需要本着对历史、对世界、对人民负责的态度，探讨新时期两国正确相处之道，找到两国关系发展的正确方向，推动中美关系重回健康稳定发展轨道，造福两国，惠及世界。

　　中新社记者：此次中美元首会晤为何选在G20期间？在全球治理进入“亚洲时刻”的当下，在印尼举行的元首会晤是否释放某种地缘政治信号？

　　王帆：领导人在多边会议中举行双边会晤，是元首外交中的一种形式。2018年和2019年习近平主席连续在G20布宜诺斯艾利斯峰会和大阪峰会上与时任美国总统特朗普会晤，新冠疫情发生后两国元首转为线上沟通。

　　G20峰会恢复线下举办和G20的性质，为中美元首会晤创造了外部条件。中美两国避免加剧紧张关系的意愿、共同面对的跨国挑战和走出全球经济困境的需要，是此次元首会晤的主要推动力。作为以经济合作为主题的论坛，G20峰会不同于“剑拔弩张”的安全问题会议，拥有一个相对轻松的会议氛围，有助于与会领导人通过面对面外交，更坦诚、建设性地就共同关心的发展问题沟通交流。

　　近期，多场重要国际会议相继在东南亚国家召开。除了印尼巴厘岛的G20峰会，还有稍早前的柬埔寨金边东盟峰会和东亚峰会，以及G20之后的泰国曼谷APEC领导人非正式会议，这说明东南亚在世界政治格局中的重要性进一步凸显。

　　上述三大活动都在东盟成员国举行，这是时间与地点安排上的巧合，但东盟东道主发挥的协调与沟通能力也不应被低估。即使在充满未知的环境中，东盟也会致力于让东南亚成为大国合作而非角力的场域。

　　在全球来看，东南亚的经济复苏稳中向好，未来很有可能出现诸如东盟和其他区域新的地区间合作框架。在地区架构层面，东盟中心地位不断形成机制化安排，为其发挥“超级联系人”角色作用提供了可能。

　　从地缘政治的角度来看，一系列的会议表明亚洲是和平合作的区域，是开放包容的区域，也是世界经济稳定的助推器，希望亚洲不被战乱所扰，不被危机所困，给世界和平与发展留下最大的希望。

当地时间11月14日下午，国家主席习近平在印度尼西亚巴厘岛同美国总统拜登举行会晤。来源：新华社

　　应对全球性挑战需要中美合作

　　中新社记者：此次中美元首会晤是中美各自完成今年国内重大议程后，两国最高领导人的首次互动，这是此前不多见的时间背景。在此背景下举行的元首会晤将对中美关系走向有何影响？

　　王帆：中共二十大胜利闭幕，美国中期选举投票结束，两国各自完成今年国内重大议程后，中美需要一个相互协调、战略沟通的机会，客观上也为两国关系的稳定创造了窗口期。

　　中共二十大上产生了党的新一届中央领导集体，二十大报告从战略全局上对中国共产党和国家未来发展作出规划和部署。会晤中，习近平介绍中共二十大主要成果和重大意义时强调，中国党和政府的内外政策公开透明，战略意图光明磊落，保持高度连续性和稳定性。

　　近期，中美之间尤其是高层互动传递出两个信息：一是，中美关系的紧张状态可能会出现一定程度上“松动”，存在止跌企稳的共同预期；二是，中方重视中美关系，希望和美国一道，推动建设相互尊重、和平共处、合作共赢的双边关系，这也显示出中方在处理中美关系上的基本立场未变。

　　在中美关系遭遇前所未有的严重挑战之际，两国都需要一次会晤来制止双边关系“自由落体”式的下滑。本次会晤是一个起点，可以为一些关键的双边交流开辟更多的空间。但中美关系能否重回正轨，仍取决于美方能否尽快回归理性务实的对华政策。

　　中新社记者：中美合作可以办成很多有利于两国和世界的大事，这仍是外界对于中美关系的基本判断和期待。抗击疫情、应对气候变化、保障粮食安全等方面，都需要中美展现领导力、合作力。您对此是怎么看的？

　　王帆：随着全球化和相互依赖的加深，许多非传统安全领域需要中美两国的合作才能解决。但美国国内一些反华政治势力，将对中国的竞争和遏制扩散到了许多可以合作共赢的领域。

　　实际上，中美在经贸、能源、科技、教育、人文等诸多领域，都存在广泛合作空间，在抗击疫情、复苏经济、应对气变、反恐、防扩散、解决地区热点等全球性议题上都承担着重大责任。双方曾携手打击恐怖主义、应对金融危机、阻击埃博拉病毒、引领达成气候变化《巴黎协定》，合作办成了一件件造福世界的大事好事。合则两利，斗则俱伤，这是中美打交道一条颠扑不破的真理。合作始终是中美两国的最好选择。

　　特别是作为世界最大的两个经济体，中美两国在全球气候变化治理中扮演着重要角色，并在全球能源低碳转型和绿色低碳发展中发挥引领作用。中美两国曾在气候治理领域展开一系列合作，引领了全球气候治理的变革，塑造了气候治理新格局。未来中美依然可以在气候治理领域携手合作，应对危机。

　　中美关系偏离轨道将严重危及世界稳定

　　中新社记者：从国际政治上看，美国试图通过“塑造周边战略环境”围堵中国，胁迫各国选边站队、编织各种排除中国的“小圈子”，这一做法将对中美关系造成何种影响？

　　王帆：美方把中国定义为“最主要对手”和“最严峻长期挑战”，在战略围堵中国方面花样翻新，试图破坏中国的周边和国际安全环境。

　　近年来，美国提出遏制中国为目标的“印太战略”，重振了美日印澳“四边安全对话机制”(QUAD)，延续并强化了“印太战略”的实施，对印太地区的联盟结构进行了再塑，主要表现为巩固和强化四边机制、建立美英澳三边安全伙伴关系(AUKUS)、修复美国在欧洲和亚太地区传统盟友关系，在联盟结构上呈现出“网格化”的形态特征，以此积极为“北约化”进行结构扩边准备。

　　所有这一切都对中美关系构成了实质性的破坏和影响。无论是挑动“全面对抗”，还是鼓吹“战略竞争”，都偏离了中美关系的正确轨道。这种偏离是危险的，代价也将是高昂的。美方将科技和经贸问题政治化、工具化、意识形态化，对别国搞技术封锁，技术“脱钩”，其用心人尽皆知。中美经贸和科技合作有利于双方共同利益和人类共同进步，搞限制“脱钩”只会损人害己。

　　中新社记者：澳大利亚前总理陆克文将当前的中美关系比喻为“置身裸露电缆的潮湿车间”，美国著名国际政治学者约瑟夫·奈则形容中美关系可能步入“新冷战”的“梦游综合症”。您认为中美是处于“新冷战”吗？中美元首会晤对于避免中美关系走向冲突对抗有何作用？

　　王帆：中美尚未处于“新冷战”，美国官方虽然也表示不希望与中国进行“新冷战”，但在行为和政策上，中美陷入“新冷战”的风险大增，因此如何避免“新冷战”是中美两国的必答题。

　　在动荡变革形势下，中美元首的会晤将有助于提升中美关系的稳定性和确定性，有助于两国找到新时代正确相处之道，妥善管控分歧，推进互利合作，避免误解误判而导致两国关系失控走向全面冲突对抗，有助于推动中美关系重返健康稳定发展的正确轨道。

　　约瑟夫·奈于2021年10月发表的文章，以“梦游者”隐喻中美战略竞争格局下的国家行动，要避免自我感觉良好以为握有一手好牌，但实际上是“集体梦游”最终走向战争悲剧的风险，其原文指出的是要避免中美关系走向冲突。

　　事实上，约瑟夫·奈也并不认同中美之间发生“新冷战”的说法。他认为这是对历史的误读，这种糟糕的说法不利于中美关系的历史、政治和未来。审视当前国际形势与中美关系，确实有集体梦游征兆。各国基于各自利益而选择对抗、竞争或者合作，但各方手段与最终目标间的逻辑似乎并不一致。约瑟夫·奈的文章提醒了我们，当行动与目标间出现矛盾，便要意识到这些逻辑互斥的行动很可能就是日后意外的导火索。

　　中新社记者：中国民间舆论总是觉得，美方在对华关系的处理上“说一套做一套”，且“说的永远比做的好听”。在中方看来，美方团队一度并没有把领导人稳定双边关系的政治意愿转化为合乎逻辑的政策。在您看来，未来中美互动是否能缓解外界这种观感？

　　王帆：中美元首“坐下来谈”本身就传递出积极信号，有助于缓解当前局势的紧张氛围。美方在会前通过各个渠道放风，继“装护栏”说后，这次又提出要为中美关系“划清红线”等，美方首先应该做好自己，约束好自己的不当行为和挑衅行为。美国不能强加于人，也不能只限制别国，而放任自己。

　　习近平主席强调，遵守国际关系基本准则和中美三个联合公报，这是双方管控矛盾分歧、防止对抗冲突的关键，也是中美关系最重要的防护和安全网。他指出，台湾问题是中美关系第一条不可逾越的红线。

　　美方的“护栏设限”不能成为阻碍中国正当捍卫自身核心利益的手段。只有美方不越红线，中美关系才能行稳致远。中方对于搞好中美关系的愿望是真诚的，维护自己核心利益的态度更是坚决的，这一点从来都没有改变过。(完)

　　专家简介：

　　王帆，外交学院院长、二级教授、博士生导师，北京市教学名师(2009)、一流学科卓越特聘教授、外交学院博士后工作站负责人、指导教授。中国国际关系学会(国家一级学会)副会长、中华美国学会(国家一级学会)副会长、国务院特殊津贴获得者。毕业于北京大学、国际关系学院和外交学院，分获文学学士、法学硕士、法学博士学位。主要研究方向：中国外交、中美关系、国际安全与大国安全战略等。主持国家社科、教育部重大课题及北京市课题多项。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）